Nach dem Ende der französischen Besatzung übernahm die Großmacht Preußen die Herrschaft über das Rheinland: Köln wurde Teil der preußischen Rheinprovinz und zur Festungsstadt ausgebaut (die "Forts" und Verteidigungsanlagen sind z.T. noch im Stadtbild erhalten: vorzugsweise im Bereich der Grüngürtel, wie z.B das "Fort IV" im Volksgarten, oder das Bürgerhaus Stollwerck, das in einem ehemaligen Munitionsdepot untergebracht ist).

Nicht nur die Militarisierung bestimmte das Zeitgeschehen. Preußen war protestantisch und das Rheinland stark katholisch geprägt - immer wieder kam es zu heftigen Auseinandersetzungen zwischen dem Staat und der katholischer Kirche. Als der Vatikan die päpstliche Unfehlbarkeit ausrief (die als nicht hinzunehmender Eingriff in die staatliche Souveränität interpretiert wurde), eskalierte der Konflikt im sogenannten "Kulturkampf" (1871-1887).

Nichts desto trotz wurden schließlich auch die Arbeiten am Kölner Dom wieder aufgenommen - nach fast dreihundertjährigem Zwangsstopp aus Geldnot. Am 4. September 1842 legte König Friedrich Wilhelm IV. den Grundstein zum Weiterbau; der "fertige" Dom wurde in Anwesenheit Kaiser Wilhelm I. 1880 feierlich eingeweiht.

Das Stadtgebiet wurde kontinuierlich ausgeweitet. Die mittelalterliche Stadtmauer wurde 1881 gesprengt, Grünanlagen als Erholungsgebiete angelegt und neuer Wohn-, Lebens- und Arbeitsraum erschlossen.

Im Zuge der voranschreitenden Industrialisierung entstand rund um Köln ein Kranz von industriell geprägten Vororten (Schokoladenfabrik Stollwerck, Deutzer Motorenfabrik, Zuckerfabrik Pfeiffer & Langen).